Investigadores de Málaga descubren que las proteínas humanas que causan el alzhéimer provocan daños más graves que las de ratón

Han participado en este estudio el equipo de investigadores del grupo Neuropatología de la Enfermedad de Alzheimer (NEUROAD) de IBIMA Plataforma BIONAND que lidera Antonia Gutiérrez Pérez, el Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología de la Universidad de Málaga y el Institute for Memory Impairments and Neurological Disorders de la Universidad de California, Irvine (EEUU).

Según el investigador principal del estudio, David Baglietto, «comprender las particularidades de las semillas patogénicas nos acerca a tratamientos más precisos y adaptados a cada variante de Alzheimer». El siguiente paso será explorar cómo modificar o neutralizar estas semillas mediante anticuerpos o pequeños compuestos.

La enfermedad de Alzheimer, que afecta a casi 50 millones de personas en todo el mundo y cuya cifra se prevé que se duplique para 2050, se caracteriza por la acumulación de dos proteínas mal plegadas las cuales, al desplegarse de manera anómala, actúan como «semillas» que capturan a sus versiones sanas y las convierten en copias patológicas.

En Málaga, son más de 10.000 los malagueños que sufren esta enfermedad, según estima el Instituto Andaluz de Neurociencia (IANEC).

Este proceso de propagación explica la expansión de las lesiones a distintas regiones del cerebro, aunque hasta ahora no se entendía por qué las semillas humanas y las de otros mamíferos se comportan de manera distinta. Comprender cómo se propagan estas «semillas» es fundamental para desentrañar la complejidad del Alzheimer y encontrar vías para detener su avance.

El grupo de investigación, dirigido por David Baglietto y Juana Andreo López, ha llevado a cabo un estudio crucial para abordar esta cuestión. Para ello, inyectaron extractos de cerebro de pacientes con Alzheimer y de ratones modelo de la enfermedad modificados genéticamente en el hipocampo de ratones vivos. El objetivo del estudio era determinar si las «semillas» humanas eran más propensas a convertir proteínas sanas en sus copias patológicas, así como establecer las posibles diferencias en la respuesta de las células inmunes del cerebro a esta patología.

Así, los resultados del estudio han revelado un panorama complejo y, en algunos aspectos, inesperado. Se observó que los extractos de cerebro humano con alzhéimer inoculados en los cerebros de ratones demostraron una capacidad notablemente más agresiva en comparación con los que recibieron extractos de ratón. Esta mayor potencia de las «semillas» humanas fue confirmada al calcular la actividad de agregación de las muestras, observándose una mayor actividad en las muestras humanas respecto a las de ratón.

«Nuestros datos indican que las 'semillas' de Alzheimer de origen humano poseen propiedades diferentes, lo que facilita la formación de agregados amiloides de una manera más eficiente que las de ratón», explican los investigadores en el artículo. Esto sugiere que las «semillas» humanas podrían tener conformaciones estructurales o «cepas» distintas con propiedades patogénicas únicas, lo que ayudaría a explicar la heterogeneidad clínica observada en los pacientes de Alzheimer.

Para arrojar luz sobre este enigma, un consorcio de investigadores españoles y norteamericanos, liderado desde IBIMA Plataforma BIONAND y el Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología de la Universidad de Málaga y en colaboración con el Institute for Memory Impairments and Neurological Disorders de la University of California, Irvine, diseñó un experimento inédito consistente en la extracción de tejido cerebral de pacientes fallecidos con alzheimer, muestras que posteriormente inocularon en áreas clave del cerebro de ratones vivos, y tras meses de incubación cuantificaron y estudiaron la respuesta inflamatoria, destacando el papel de la microglía, es decir las «células barrera» encargadas de rodear y aislar el daño.

La microglía, entendida como los «guardianes» o «células inmunes» del cerebro, suele agruparse para limitar el daño neuronal. Tras inyectar semillas de ratón, los investigadores observaron una respuesta microglial mucho más débil y un aumento del daño neurítico y de la tau fosforilada adyacente a estas placas desnudas. Los experimentos en cultivos celulares in vitro de revelaron que las semillas murinas resultaron también más tóxicas que las humanas, sugiriendo un estado de «agotamiento» que compromete la función protectora de estas células.

Para aproximarse al alzhéimer esporádico —el 95 % de los casos—, estudiaron un nuevo modelo de ratón sin mutaciones familiares, y tras 18 meses de exposición a semillas humanas, no aparecieron placas amiloides, aunque sí un aumento de estructuras asociadas a fallos en la eliminación de desechos cerebrales y a procesos neurodegenerativos tempranos. Esto sugiere que el Alzheimer esporádico podría requerir múltiples factores adicionales o períodos de incubación aún más prolongados.

Este trabajo aporta varias lecciones clave: en primer lugar, se constatan las diferencias entre especies: no todos los modelos animales reproducen fielmente la patología humana, lo que es vital para diseñar terapias eficaces; en segundo lugar, se sitúa la microglía como objetivo terapéutico: potenciar la función de estas células podría ralentizar la progresión de la enfermedad y, en tercer lugar, impulsar la detección precoz: se pueden analizar biomarcadores iniciales antes de la formación de placas, abriendo la puerta a intervenciones más tempranas.