Investigadores descubren el secreto de la «inmortalidad» del cáncer cerebral

La investigación, publicada este lunes en 'Cancer Cell', encontró que las células de glioblastoma derivadas de pacientes con mutaciones del promotor TERT dependen de una forma particular de una proteína llamada GABP para su supervivencia. GABP es fundamental para el funcionamiento de la mayoría de las células, pero los investigadores descubrieron que el componente específico de esta proteína que activa los promotores de TERT mutados, una subunidad llamada GABP-1L, parece ser prescindible en las células normales.

Además, descubrieron que eliminar esta subunidad usando la edición genética CRISPR ralentizó drásticamente el crecimiento de las células cancerosas humanas en los platos de laboratorio y cuando se trasplantaron en ratones, pero la eliminación de GABP-1L de las células sanas no tuvo un efecto discernible. «Estos hallazgos sugieren que la subunidad *1L es un nuevo fármaco objetivo prometedor para el glioblastoma agresivo y potencialmente para muchos otros cánceres con mutaciones del promotor TERT», afirma el autor principal del estudio, Joseph Costello, un destacado investigador de neurooncología de UCSF.

La inmortalidad es uno de los rasgos clave de las células cancerosas. A diferencia de las células sanas, que están estrictamente limitadas en la cantidad de veces que pueden dividirse, las células cancerosas pueden seguir dividiéndose y multiplicándose para siempre, en muchos casos acumulando mutaciones adicionales que conducen al cáncer a medida que avanzan.

Normalmente, la duración de la vida celular se establece mediante estructuras llamadas telómeros: capas protectoras que se sientan en los extremos de los cromosomas, como los herretes en el extremo de un cordón de zapato. Los telómeros se acortan cada vez que una célula se divide, hasta que finalmente son demasiado cortos para proteger el ADN por más tiempo, una señal de que la célula ha llegado al final de su ciclo de vida natural y debería retirarse como un neumático muy usado.

Las células tumorales en la mayoría de los cánceres superan esta limitación al robar el secreto de la inmortalidad de las células madre de larga vida, que pueden dividirse indefinidamente gracias a una enzima telomérica llamada telomerasa, cuyo descubrimiento llevó a un premio Nobel compartido para Elizabeth Blackburn de la UCSF.

Normalmente, solo las células madre pueden engañar a la muerte de esta manera, pero los científicos estiman que hasta el 90% de los cánceres humanos han activado la telomerasa, muchas a través de mutaciones en TERT, uno de los dos genes que codifica el complejo de la telomerasa, que les permite crecer y expandirse sin restricciones por las limitaciones de las células normales.

Los esfuerzos para tratar el cáncer con medicamentos que bloquean la telomerasa han demostrado que son demasiado tóxicos para los pacientes porque interfieren con el mantenimiento de los telómeros en las células madre, que son necesarias para mantener una sangre sana.

Pero investigaciones recientes sugieren que más de 50 tipos de cánceres humanos pueden ser causados no por un gen TERT defectuoso en sí, sino por mutaciones en el promotor TERT, una región del ADN donde los complejos proteicos llamados factores de transcripción pueden influir en cuándo y cómo TERT está activado. Estas mutaciones permiten que un factor de transcripción llamado GABP se una al promotor TERT y lo active, según otros estudios, lo cual es extraño porque en las células sanas, generalmente, GABP y TERT no tienen nada que ver entre sí.

«Esto fue realmente intrigante para nosotros -apunta Costello-. No se puede crear un fármaco para apuntar a un promotor en sí mismo, pero si pudiéramos identificar cómo GABP se une al promotor mutado en estos cánceres, podríamos tener un nuevo objetivo farmacológico notablemente poderoso».

El equipo de Costello, liderado por los estudiantes graduados Andrew Mancini y Ana Xavier-Magalhaes, estudiaron líneas celulares de glioblastoma humano y células tumorales primarias derivadas de pacientes con glioblastoma en estadío avanzado y mostraron que las mutaciones de las células crean dos secuencias adyacentes de ADN en el promotor TERT que producen una plataforma de aterrizaje perfecta para una forma particular del complejo del factor de transcripción GABP que contiene cuatro subunidades, una de las cuales es GABP-*1L.

Los científicos demostraron que esta forma de GABP que contiene GABP-*1L es necesaria para activar TERT e impulsar el crecimiento del cáncer, pero que parece no ser esencial para las células sanas. Cuando los investigadores utilizaron múltiples técnicas, incluida la edición de genes basada en CRISPR, para eliminar la subunidad GAPB1L de las células de glioblastoma en cultivos de laboratorio, el crecimiento de las células se redujo drásticamente.

Posteriormente, los investigadores implantaron células de glioblastoma derivadas de pacientes en ratones y mostraron que, aunque las células no editadas crecían agresiva y rápidamente resultaban fatales para los animales, las células editadas que carecían de GAPB1L crecían mucho más lentamente y eran menos letales.

Costello dice que el próximo paso será identificar fármacos de moléculas pequeñas que podrían tener un efecto similar a la edición de genes utilizada en los experimentos actuales, que se realizó en colaboración con los coautores Pablo Pérez-Piñera, de la Universidad de Illinois, Urbana-Champaign y la pionera de CRISPR Jennifer Doudna, de UC Berkeley y el Instituto Gladstone en San Francisco, quien también es profesora adjunta de Farmacología Celular y Molecular en UCSF.